Medicine dalle droghe

Medicine dalle droghe

Sono universalmente noti gli effetti psicotropi della Cannabis Sativa sul sistema nervoso centrale, molto meno note sono invece le informazioni sulle applicazioni mediche di questa sostanza e dei suoi derivati. Le osservazioni che hanno condotto alla scoperta del sistema neurotrasmettitoriale mediato dai cannibinoidi partono dalle prime osservazioni sui sistemi cerebrali degli anni ’60.
La maggior parte dei trasmettitori che conducono segnali dentro e fuori dal cervello sono aminoacidi o peptidi che esercitano i loro effetti attraverso l’interazione con specifici recettori posti sulle membrane cellulari. Le molecole lipidiche invece interagiscono in maniera aspecifica con le membrane delle cellule nervose esercitando i loro effetti come i mediatori peptidici ma in maniera molto meno prevedibile ed in modo incredibilmente più difficile da studiare.
Per molto tempo si è creduto che i principi attivi della Cannabis avessero natura lipidica ed esercitassero i loro effetti attraverso una interazione aspecifica con le membrane delle cellule neuronali e pertanto gli studi sull’argomento erano rari e non conclusivi.
Nel 1964 Mechoulam e colleghi riescono ad isolare il principio attivo della Cannabis, denominato Delta 9 Tetra Idro Cannabinolo (Δ 9 THC) e ne accertano la struttura molecolare che risulta effettivamente di tipo lipidico. Tuttavia nel 1990 alcuni ricercatori del National Institute of Mental Health (NIMH) identificano il preciso meccanismo di funzionamento dei cannabinoidi, dimostrano che questi agiscono attraverso specifici recettori posti sulle membrane cellulari e riescono a clonare i primi recettori denominati CB1. Tale scoperta, ovvero che il THC funzioni attraverso recettori appositi preesistenti in natura, implica che nel cervello debbano necessariamente esservi molecole simili ai cannabinoidi con cui i recettori normalmente interagiscano dal momento che il corpo umano non crea e mantiene recettori apposta per composti psicoattivi artificiali.
Il risultato di questi primi esperimenti è un crescendo di interesse e di lavori sull’argomento che da quel momento in poi si susseguono a catena.
Nel 1992 il gruppo di Mechoulam identifica il primo cannabinoide endogeno (cioè presente in natura nel corpo umano) e questa sostanza viene chiamata “Anandamide ” (ANA).
Dopo alcuni anni viene identificato anche un secondo composto, analogo al precedente, denominato “2 Arachidonil Glicerolo” (2-AG).
Nel 1993 Muna Abu-Shaar e colleghi identificano e clonano un secondo recettore per i cannabinoidi detto CB2 che si ritrova prevalentemente al di fuori del sistema nervoso centrale localizzato prevalentemente sulle cellule del sistema immunitario.
Dopo la scoperta dei meccanismi di funzionamento prendono avvio le sperimentazioni sugli effetti della stimolazione e dell’inibizione del sistema degli endocannabinoidi.
I consumatori di marijuana sanno bene quanto l’uso di cannabis stimoli il desiderio di cibo e non è quindi una sorpresa rilevare mediante esperimenti su animali un aumento dell’appetito dopo stimolazione dei recettori per i cannabinoidi. Più interessante invece è il fatto che somministrando dei farmaci antagonisti dei cannabinoidi il risultato sia una diminuzione dell’appetito ed un calo di peso sia nell’animale che nell’uomo.
Dal 2001 gli esperimenti in animali con obesità indotta geneticamente trattati con antagonisti dei cannabinoidi hanno permesso di studiare il ruolo degli endocannabinoidi nella regolazione dell’appetito e del metabolismo umano.
Nel 2005 viene pubblicato sulla rivista “neuron” un lavoro di Lorna Role e colleghi della Columbia University di New York in cui vengono esposti i possibili meccanismi in cui la Leptina (uno degli ormoni più importanti nella regolazione del metabolismo e dell’appetito) e gli endocannabinoidi interagiscano tra loro per regolare il peso corporeo umano.
Successivamente i ricercatori del National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAA) in Bethesda (Maryland) hanno scoperto che gli endocannabinoidi possono agire sul grasso corporeo e sulle cellule epatiche in modo da condurre all’aumento della sintesi di acidi grassi e che bloccando tale meccanismo si possa promuovere il consumo dei grassi.
Nel 2008 viene commercializzato (e poi ritirato) il primo farmaco basato sugli endocannabinoidi con l’indicazione per il controllo dell’obesità.
Altri studi indagano il funzionamento del sistema degli endocannabinoidi al di fuori del cervello.
Nel 1990 Kunos e colleghi scoprono che a seguito di una emorragia il sistema immunitario ed i macrofagi si attivano e producono anandamide che si lega ai rivestimenti dei vasi producendo vasodilatazione e calo della pressione. Gli endocannabinoidi contribuiscono in tal modo agli abbassamenti della pressione che si verificano nelle cirrosi epatiche e nello shock settico.
Nel 1999 si scopre che topi geneticamente privi di recettori CB2 avevano una precocce perdita di materiale osseo molto simile a quella che si verifica nell’osteoporosi. Un farmaco capace di antagonizzare l’effetto degli endocannabinoidi sui recettori CB2 (detto HU-308) è risultato capace di antagonizzare questo effetto stimolando le cellule specifiche a produrre osso senza avere alcun effetto psicotropo.
Un altro lavoro di Kunos e colleghi permette di identificare livelli elevati di anandamide e di recettori CB1 in ratti che spontaneamente sviluppavano ipertensione. Gli autori rilevavano anche che l’enzima amido idrolasi degli acidi grassi (FAAH) abbassava i livelli endogeni di anandamide. Con questa idea Kunos e colleghi scoprono che gli inibitori dell’enzima FAAH abbassano la pressione nei ratti ipertesi ed in tal modo si apre un nuovo capitolo nello studio delle patologie legate all’ipertensione.
Gli endocannabinoidi sembrano anche capaci di bloccare le riposte periferiche ai segnali dolorosi ed è stato dimostrato che l’anandamide ed il 2 arachidonil glicerolo contribuiscono all’analgesia indotta da stress in cui uno stress acuto o una ferita attivano le vie inibitorie della trasmissione del dolore. In tal modo gli inibitori degli enzimi che degradano entrambi gli endocannabinoidi potenziano questa capacità di inibire la trasmissione del dolore.
Si può concludere che vi sia una mole crescente di lavori scientifici sugli endocannabinoidi ed un crescente interesse per le nuove prospettive aperte dallo studio di questi neuro mediatori.
Al tempo stesso non si può evitare di notare che mentre il livello di ricerca di base sugli endocannabinoidi sia a livelli elevatissimi la ricerca applicata sia rimasta spaventosamente arretrata. Fino ad oggi infatti esiste un unico farmaco messo in commercio per l’utilizzo nelle sindromi metaboliche data la sua capacità di inibire l’appetito ed indurre calo ponderale (Rimonabant) la cui commercializzazione è stata sospesa dopo pochi mesi dall’immissione in commercio per problemi di sicurezza (rimonabant aveva prodotto un aumento del rischio suicidario in alcuni pazienti).
Restano aperte molte domande sulla qualità della sperimentazione clinica dopo che un farmaco viene sospeso dal commercio per le stesse ragioni per cui era stato commercializzato sotto condizione. Rimonabant non poteva infatti essere prescritto a pazienti con sindromi depressive o in trattamento antidepressivo (vedi 14/11/2008 “AIFA vieta Rimonabant” su questo blog).
Bibliografia essenziale:

Kogan NM, Mechoulam R “Cannabinoids in health and disease “Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(4):413-30

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Durst R, Danenberg H, Gallily R, Mechoulam R, Meir K, Grad E, Beeri R, Pugatsch T, Tarsish E, Lotan C “Cannabidiol, a nonpsychoactive Cannabis constituent, protects against myocardial ischemic reperfusion injury” Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Dec;293(6):H3602-7

Mechoulam R, Parker LA, Gallily R “Cannabidiol: an overview of some pharmacological aspects” J Clin Pharmacol. 2002 Nov;42(11 Suppl):11S-19S

Berry EM, Mechoulam R “Tetrahydrocannabinol and endocannabinoids in feeding and appetite” Pharmacol Ther. 2002 Aug;95(2):185-90

Jean Marx “Drugs Inspired by a Drug” Science 20 January 2006: 322-325

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