le combinazioni di antidepressivi, due sono meglio di uno?

Abbiamo visto altrove in questo blog come le terapie farmacologiche antidepressive si siano evolute nel tempo passando da farmaci attivi su numerosi sistemi recettoriali (i vecchi antidepressivi triciclici) a farmaci con meccanismi di azione sempre più selettivi e meglio tollerati, con un progressivo miglioramento della qualità della vita dei pazienti in trattamento (https://www.neurofarmacologia.net/19/12/2008/gli-antidepressivi-dai-triciclici-alle-molecole-di-ultima-generazione/#more-194).
Nella pratica clinica sono sempre più frequenti terapie che prevedono la combinazione di più farmaci ad azione antidepressiva (Thase 2009, Fava 2009) . Molto spesso non è semplice per i medici spiegare chiaramente ai loro pazienti perchè debbano assumere combinazioni comprendenti a volte anche tre o più medicinali. Tuttavia tale spiegazione diventa fondamentale, anche se difficoltosa, per assicurare la collaborazione del paziente al trattamento. Per spiegare il razionale delle associazioni di antidepressivi è necessario però escludere da questo ragionamento tutti quei casi in cui l’associazione di farmaci serve a trattare una condizione patologica che si presenta assieme alla depressione (come l’associazione con ipnoinducenti per trattare disturbi del sonno o l’associazione con anticomiziali per trattare l’epilessia) , ed è inoltre necessario escludere anche i casi in cui si associano farmaci stabilizzatori dell’umore o antipsicotici per trattare le depressioni bipolari o aggravate da intercorrenti psicosi. Parlando quindi esclusivamente di terapia delle forme depressive unipolari si utilizza una associazione di farmaci per controllare nel miglior modo possibile tutti i sintomi del disturbo depressivo in atto. A tale scopo si cerca di combinare tra loro farmaci con meccanismi di azione differenti per ottenere la migliore risposta assieme alla minore probabilità di effetti indesiderati. Alcune caratteristiche del disturbo depressivo riguardano preferibilmente alcuni mediatori. Ad esempio il rallentamento, la faticabilità e le difficoltà di memoria e di concentrazione del depresso coinvolgerebbero prevalentemente determinate anomalie della neurotrasmissione della “noradrenalina” e normalmente rispondono meglio a farmaci attivi su tale mediatore. Alcuni aspetti di partecipazione affettiva con gli eventi coinvolgerebbero il neuromediatore dopamina e sarebbero pertanto più sensibili a farmaci attivi su tale neurotrasmettitore, mentre alcuni disturbi neurovegetativi come l’appetito ed il sonno coinvolgerebbero la serotonina, la cui regolazione farmacologica migliorerebbe sopratutto il sonno ad onde lente (Stahl 2008 ). Secondo alcuni autori sembra addirittura che sia più opportuno utilizzare una associazione di antidepressivi fin dall’inizio della terapia (Stahl 2009). Molto spesso i pazienti tendono a confondere la probabilità degli effetti indesiderati con il numero dei farmaci prescritti oppure ad interpretare come un segno di gravità il fatto di ricevere una associazione di medicinali anzichè uno solo. Numerosi studi sono al momento in corso per cercare di capire come e sopratutto quanto le combinazioni di antidepressivi siano più efficaci di una monoterapia: i lavori iniziali sulle varie combinazioni di antidepressivi sembrerebbero indicare una efficacia della combinazione di due farmaci circa doppia rispetto alla monoterapia (Blier et al 2009, Nelson et al 2009). Attualmente i risultati di questi primi studi sono seguiti da un progetto a lungo termine dell’istituto nazionale americano della salute mentale (NIMH) denominato “Combining Oral Medications to End Depression” (COMED) che dovrebbe confermare o meno nel tempo la magiore efficacia delle terapie con un antidepressivo in monoterapia rispetto alle varie terapie antidepressive di associazione. Nell’attesa della conferma di questi dati è bene ricordare che la combinazione di più meccanismi farmacologici spesso consente l’uso dei dosaggi minimi efficaci, con una minore incidenza di effetti indesiderati rispetto alla monoterapia con un singolo farmaco a dosaggi massimali.

Bibliografia essenziale:

Thase ME.
Pharmacotherapeutic treatment strategies for antidepressant nonresponse.
J Clin Psychiatry. 2009 Nov;70(11)

Fava M.
Augmentation and combination strategies for complicated depression.
J Clin Psychiatry. 2009 Nov;70(11)

Blier P, Gobbi G, Turcotte JE, et al. Mirtazapine and paroxetine in major depression: a comparison of monotherapy versus their combination from treatment initiation. Eur Neuropsychopharmacol. 2009;19(7):457–465

Nelson JC, Mazure CM, Jatlow PI, et al. Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanisms for treatment of depression: a double-blind, randomized study. Biol Psychiatry. 2004;55(3):296–300

Stahl’s Essential Psychopharmacocology. 3rd ed. New York: Cambridge University Press; 2008

Stahl SM.Combining Antidepressant Therapies From the Initiation of Treatment: A Paradigm Shift for Major Depression.J Clin Psychiatry 2009;70(11):1493-­1494