Gli antidepressivi, dai triciclici alle molecole di ultima generazione

Nel 1950 Kuhn identifica le possibilità di impiego clinico dell’imipramina, il primo farmaco antidepressivo, nei disturbi dell’umore. I primi antidepressivi, di cui l’imipramina è il capostipite, sono denominati “triciclici” in ragione della loro struttura molecolare formata da tre anelli nel corpo centrale.
Nel cervello ogni farmaco o sostanza agisce legandosi (attraverso un meccanismo simile a quello di una chiave con una serratura) con alcune strutture denominate “recettori” che, in contatto con sostanze specifiche, modulerebbero l’attività elettrica e chimica delle cellule neuronali modificando il comportamento. Nel meccanismo d’azione degli antidepressivi sarebbero coinvolti differenti recettori connessi con meccanismi neurotrasmettitoriali diversi e prevalentemente responsabili dell’azione terapeutica o degli effetti indesiderati. Alcuni recettori, come quelli per noradrenalina (Na) e serotonina (5HT), consentirebbero l’efficacia del farmaco sui sintomi depressivi, mentre altri recettori, come ad esempio quelli per acetilcolina (Ach) e istamina (H1), sarebbero prevalentemente implicati nello sviluppo degli effetti indesiderati.
Gli antidepressivi triciclici sono farmaci molto poco selettivi sul piano recettoriale, e quindi si legano nel cervello a molti recettori diversi tra loro, inclusi tutti quelli precedentemente elencati. Un meccanismo d’azione così ampio fa si che nella pratica clinica alla loro indiscussa efficacia si accompagnino significativi effetti indesiderati.

Nel 1980 vengono introdotti nella pratica clinica gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs). Tali farmaci sono caratterizzati da una maggiore selettività sul piano recettoriale rispetto agli antidepressivi triciclici. Gli SSRIs hanno, rispetto ai triciclici, una minore affinità per i recettori più coinvolti negli effetti indesiderati pur mantenendo alta affinità per i recettori della serotonina (coinvolti nel meccanismo antidepressivo). In questo caso una maggiore selettività sui recettori significa minori effetti indesiderati e maggiore maneggevolezza del farmaco con un migliore bilancio tra azione terapeutica ed effetti collaterali. Tuttavia, proprio in ragione di questa maggiore selettività, gli SSRIs mancano di affinità per altri recettori coinvolti nell’azione antidepressiva come ad esempio quelli per la noradrenalina (NA) e la dopamina (DA) e proprio per questo motivo sembrano avere minore efficacia rispetto agli antidepressivi triciclici.
Nel corso del tempo altre molecole antidepressive selettive per altri sistemi recettoriali cerebrali (es.inibitori specifici della ricaptazione della noradrenalina NRIs) vengono sviluppate e utilizzate con risultati e problemi sovrapponibili: alla maggiore specificità recettoriale si accompagna comunque una riduzione dell’efficacia e dell’ampiezza dello spettro d’azione sui sintomi depressivi. Nel 1990 vengono introdotti nella pratica clinica farmaci concettualmente diversi capaci di agire sia sulla serotonina e sulla noradrenalina, gli SNRIs. Questi farmaci presentano una elevata selettività per più recettori coinvolti nell’effetto antidepressivo avendo invece una scarsa affinità per i recettori maggiormente coinvolti negli effetti indesiderati. Con questi nuovi farmaci si comincia quindi a parlare di “selettività recettoriale bilanciata” o di “doppia azione” tentando di ottenere una tollerabilità paragonabile a quella degli antidepressivi “selettivi” assieme ad uno spettro d’azione e ad un’efficacia paragonabili a quelle degli antidepressivi triciclici. Gli SNRIs, anche se certo non sono completamente privi di effetti collaterali, sono al momento il tentativo più recente di migliorare il rapporto tra efficacia clinica ed effetti indesiderati. Attualmente, pur disponendo di molecole di indiscussa efficacia, non possiamo dire di aver raggiunto un traguardo definitivo soprattutto per quanto riguarda la tollerabilità dei farmaci. Le nuove molecole non possono ancora essere considerate completamente prive di effetti indesiderati, ma sicuramente la storia del trattamento antidepressivo ha visto una evoluzione verso farmaci di sempre maggiore tollerabilità che, al momento attuale, possono permettere in molti casi di trattare la patologia psichica senza costringere i pazienti sopportare importanti e limitanti effetti indesiderati.

Bibliografia essenziale:

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Millan MJ “Dual- and Triple-Acting Agents for Treating Core and Co-morbid Symptoms of Major Depression: Novel Concepts, New Drugs.”Neurotherapeutics. 2009 Jan;6(1):53-77.

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