I farmaci denominati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) sono 6: Fluoxetina (Prozac, Fluoxeren, Fluoxetina), Fluvoxamina (Maveral, Fevarin, Dumirox), Paroxetina (Sereupin, Seroxat, Eutimil, Daparox), Sertralina (Zoloft, Tatig), Citalopram (Elopram, Seropram) ed Escitalopram (Entact, Cipralex) e sono accomunati da una parte del loro meccanismo di azione.
Spesso gli SSRIs vengono proposti indiscriminatamente ai pazienti affermando che “..tanto sono tutti uguali..”. Tale affermazione non ha alcuna base scientifica.
All’interno di questa classe farmacologica i farmaci differiscono non solo per la loro affinità per il trasportatore della serotonina (5HT), ma anche per la loro affinità per diversi altri recettori presenti nelle cellule cerebrali (vedi oltre). Tali differenze non sono questione da poco, ma hanno invece importanti implicazioni sia sul piano degli effetti terapeutici che degli effetti indesiderati.
Ad esempio nell’ambito della stessa classe farmacologica troviamo la fluoxetina (la cui specifica affinità per i recettori 5HT-2C della serotonina è probabilmente alla base della sua capacità di indurre calo ponderale) e troviamo anche la paroxetina (la cui affinità per i recettori H1 dell’istamina è alla base della sua capacità di indurre aumento di peso). Nell’ambito della medesima classe farmacologica troviamo quindi sia medicine che possono far aumentare di peso che medicine capaci di ridurlo. La spiegazione di questi fenomeni la si ritrova entrando nei dettagli del meccanismo d’azione.
Tutti gli SSRIs quando giungono a livello delle cellule del sistema nervoso centrale (neuroni), hanno una variabile capacità di inibire, a livello dei recettori presinaptici posti sul neurone, il riassorbimento della serotonina. In tal modo si rende disponibile una maggiore quantità di serotonina nello spazio tra i neuroni deputato allo scambio dei segnali (sinapsi). Tale aumento innesca una cascata di cambiamenti nel neurone bersaglio che si traducono in un cambiamento del numero e dell’affinità dei recettori serotoninergici a questo livello e, successivamente, in un cambiamento nella frequenza di scarica del neurone.
A questo punto l’alterazione dei livelli di serotonina inizia a tradursi in cambiamenti a livello sintomatologico e comportamentale, iniziano a ridursi gli effetti indesiderati e compaiono gli effetti ansiolitici ed antidepressivi secondo le caratteristiche precipue di ciascuna molecola.
La capacità di ogni singolo SSRI di inibire la ricaptazione della serotonina è variabilecosì come è variabile l’affinità del singolo farmaco per gli altri recettori presenti sulle cellule del sistema nervoso centrale. In sostanza da una medicina all’altra cambiano sia la capacità di modificare i livelli di serotonina che la capacità di modificare i livelli di altri neuro mediatori presenti nel sistema nervoso centrale con effetti diversi sul comportamento.
In una serie di recenti lavori sono stati utilizzati ligandi radioattivi per tracciare il profilo recettoriale e l’affinità di ogni singolo SSRI per i differenti recettori e trasportatori presenti nel cervello. A titolo di esempio in tali lavori escitalopram e fluoxetina hanno dimostrato di essere potenti e selettivi inibitori del trasportatore della serotonina, con escitalopram che è risultato il più selettivo. Paroxetina e sertralina hanno dimostrato di essere inibitori scarsamente selettivi avendo una discreta affinità, oltre che per la 5HT, anche per i trasportatori di dopamina e noradrenalina. La sertralina ha dimostrato una capacità di inibire i trasportatori della 5HT paragonabile a escitalopram e fluoxetina pur essendo meno selettivo di questi ultimi. La fluoxetina ha una moderata ma assolutamente specifica affinità per i recettori 5HT-2C della serotonina. Fluvoxamina è risultato scarsamente selettivo dimostrando affinità per vari recettori (muscarinici, istaminici) e trasportatori (noradrenalina). Paroxetina e citalopram hanno dimostrato, rispettivamente in misura maggiore e minore, una discreta affinità per i recettori istaminici H1.
Tornando all’esempio precedente può essere adesso più facilmente comprensibile come mai paroxetina e fluoxetina inducano effetti quasi opposti sul peso corporeo. Le loro capacità di indurre un effetto antidepressivo sarebbero legate all’affinità con i recettori della serotonina, mentre gli effetti sull’appetito sarebbero mediati dalle loro rispettive capacità di bloccare o meno i recettori per l’istamina (coinvolti nella stimolazione dell’appetito).
Alla luce di questo esempio è intuibile come sia poco sostenibile la sostituzione indiscriminata di un SSRI con un altro sulla base del “comune meccanismo di azione”. Questo ed altri esempi dovrebbero aiutarci a gettare un primo sguardo sulle significative differenze nell’ambito di farmaci diffusamente prescritti in ragione della loro effettiva efficacia ed indiscussa tollerabilità.
Bibliografia essenziale:
Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. “Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine” Biol Psychiatry. 2001 Sep 1;50(5):345-50.
Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, Nemeroff CB. Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Dec;283(3):1305-22
Gutman DA, Owens MJ. Serotonin and norepinephrine transporter binding profile of SSRIs.
Essent Psychopharmacol. 2006;7(1):35-41
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