La sindrome serotoninergica, un approccio pratico

Con l’introduzione di un numero sempre maggior di farmaci che agiscono attraverso il sistema serotoninergico cerebrale la tossicità da serotonina è diventato un evento avverso di crescente importanza. Molti farmaci sono stati chiamati in causa nella fisiopatologia della sindrome serotoninergica tra cui gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs) . Per evitare fraintendimenti è fondamentale ricordare che la tossicità da serotonina è un fenomeno raro. Per dare un idea in un recente studio è stato riportato che una qualche forma di tossicità serotoninergica si verifica nel 15% circa delle overdose da SSRIs. In pratica tra tutte le persone che accidentalmente o volontariamente si espongono a dosaggi differenti da quelli utilizzati nella pratica clinica circa neanche una su sei svilupperà una sindrome serotoninergica. La tossicità da serotonina risulta da un eccesso di serotonina (5 idrossi-triptamina o 5HT) a livello del sistema nervoso centrale che può essere dovuta a differenti meccanismi farmacologici che comprendono l’inibizione del metabolismo della 5HT (come fanno i farmaci bloccanti le Mono Amino Ossidasi) , oppure dal blocco della ricaptazione a livello delle estremità delle terminazioni nervose (come fanno gli SSRIs) oppure dall’aumento dei precursori (aumento del triptofano) oppure del rilascio della serotonina (Farmaci attivi sul rilascio della 5HT). L’eccesso risultante di 5HT a livello del SNC produce (sembra principalmente attraverso la sovra stimolazione dei recettori 5HT 2A) un corteo di sintomi abbastanza caratteristico ma non particolarmente specifico. Vi sono infatti molte differenti condizioni patologiche che possono produrre un corteo di sintomi abbastanza simile a quello della tossicità da serotonina. Il quadro clinico che ne deriva è spesso definito come “sindrome serotoninergica”. La definizione ed i confini diagnostici di tale sindrome non sono semplici proprio per la mancanza di specificità di buona parte dei sintomi della sindrome. I primi criteri diagnostici (cosiddetti criteri di Sternbach) non sono mai stati validati e devono essere considerati provvisori e non specifici (Sternbach 1991). I quadri clinici riportati nella descrizione originale della sindrome serotoninergica da Sternbach sono invece stati spesso considerati come diagnostici creando confusione e producendo reports clinici di casi di sindrome serotoninergica con farmaci che chiaramente non inducono un aumento della 5HT cerebrale. Un esempio tipico è quello di alcuni antipsicotici atipici chiamati in causa nella fisiopatologia della sindrome serotoninergica ma che hanno invece la capacità di abbassare i livelli di 5HT cerebrale. Recentemente sono stati proposti nuovi criteri diagnostici per la tossicità da serotonina (Hunter serotonine toxicity criteria) con una buona sensibilità ed una specificità molto maggiore (Dunkley et al 2003). Le caratteristiche cliniche della tossicità da serotonina sono Neuromuscolari (iperriflessia, clono, mioclono, tremore, brividi, ipertonia, rigidità) instabilità del sistema nervoso autonomo (ipertermia, tachicardia, rossore, midriasi, intensa sudorazione) ed alterazioni delle funzioni superiori del SNC (agitazione, ansia, perdita di ideazione chiara e coerente, disorientamento). In particolare la valutazione obiettiva neurologica consente di distinguere la tossicità serotoninergica da altre condizioni patologiche. Il criterio più importante è l’iper riflessia generalizzata. Il clono (rapida e ritmica serie di contrazioni e distensioni involontarie di un muscolo striato dovuta a disturbi di ordine nervoso) sostenuto è rilevabile alle caviglie, il clono oculare (o nistagmo non direzionale) è anch’esso molto comune. Il clono generale e spontaneo si verifica nei casi moderati o gravi e si vede raramente in patologie diverse dalla tossicità serotoninergica. Normalmente gli arti inferiori presentano un grado di iperriflessia maggiore rispetto agli arti superiori (Whyte IM 2004). Oltre all’esame obiettivo neurologico quando alla visita possono essere rilevate anche le alterazioni dello stato mentale e l’instabilità del sistema nervoso autonomo precedentemente descritte contribuiscono all’orientamento diagnostico.

Riportiamo di seguito alcuni farmaci che possono essere associati con la tossicità serotoninergica ricordando che assumere tali farmaci non significa assolutamente essere esposti automaticamente alla sindrome ma che questa si verifica a dosaggi e/o con associazioni farmacologiche differenti da quelli consigliati nella pratica clinica

SSRIS (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, sertralina, escitalopram)

Altri antidepressivi (venlafaxina, clomipramina, imipramina)

Analgesici oppioidi (pethidina, tramadolo, fentanyl destrometorfano)

Erba di san giovanni/Hypericum perforatum

Inibitori delle monoamino ossidasi (fenelzina, tranilcipromina, moclobemide)

Altri serotoninergici (fenfluramina, amfetamine, MDMA, ecstasy)

Altri farmaci (litio, triptofano)

Bibliografia essenziale:

Am Fam Physician. 2010 May 1;81(9):1139-42. Prevention, recognition, and management of serotonin syndrome. Ables AZ, Nagubilli R.

Med J Aust. 2007 Sep 17;187(6):361-5. Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment. Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM.

QJM. 2003 Sep;96(9):635-42. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM.

Am J Psych 1991; 148:705-713 The Serotonine Sindrome Sternbach H

Serotonine toxicity/syndrome in Medical TOxicology 3rd ed Philadelphia: Lippincott Williams e wilkins, 2004:103-106 Whyte IM